赠书福利|未能捍卫科学家的奇思狂想,这家公司与3000亿美元失之交臂

百家 作者:硅谷洞察 2020-12-29 13:14:36 阅读:98

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一种药物如果没有被至少扼杀过三次,就不会是一种好药。
                         —— 詹姆斯·布莱克(1988 年诺贝尔医学奖得主)


撰文 | 萨菲·巴赫尔(Safi Bahcall)


本文作者、《相变》一书作者萨菲·巴赫尔(Safi Bahcall)


在现实世界中,想法被嘲笑、实验失败、预算被削减、天才因为愚蠢的原因被解雇、最好的项目被埋没甚至永远被埋没,这类情况经常发生。
 
至今,人们一直都在称赞“格列卫”,赞扬这个“神丹妙药”是癌症治疗史上最伟大的突破之一。格列卫确实以惊人的速度完成了其临床项目,至今仍保持着纪录:从接诊第一个病人(1998 年6 月)到获得美国食品和药物管理局批准(2001 年5 月)总共只用了35 个月。

布莱恩·德鲁克获得拉斯克奖

但多数人不知道的是,在进行这些实验之前,该药物的发明者布莱恩·德鲁克就被剥夺了终身教职,因为大学研究委员会认为他的工作缺乏潜力,主要的科学期刊都拒绝发表他的研究结果,德鲁克花了很多年才说服公司,并最终与之合作推动了这个项目。该公司的一位高管甚至宣布,德鲁克项目将“在我死之后”继续推进。
 
如果不能理解奇思狂想惊人的脆弱——而是假设奇思狂想将凭借其自身的力量突破障碍——就可能会导致代价高昂的错误。这可能意味着错过21 世纪医学领域最重要的发现之一,以及价值3000 亿美元的机会。
 
心脏病曾一度被认为是衰老的必然结果,没人知道发病原因和治疗方法。今时今日,心脏病死亡率已大大降低,生活方式的改变、饮食习惯的改变、锻炼、禁烟,这些都是降低心脏病死亡率的原因。还有一个重要原因是一种药物的发明。

远藤章

1966 年,远藤章,一个在日本北部小山村长大的三共集团食品加工部的科学家来到美国,决心要更多地了解这门新科学。他加入了纽约爱因斯坦医学院的一个实验室,专门从事胆固醇研究。
 
在纽约,远藤首先发现了这种联系:他对心脏病的高发病率和美国人的超量饮食感到惊讶。他同时了解到,许多细菌需要胆固醇才能存活。那么,真菌是否可以分泌一种化学物质阻断细菌所需要的胆固醇来杀灭细菌呢?
 
远藤在1971 年4 月开始进行真菌筛查。不到一年,远藤就从柑橘青霉中中提取出了可以降低胆固醇的分子,并将其称为ML-236B,这个药物现在叫美伐他汀,是提取立普妥、罗苏伐他汀、辛伐他汀和其他他汀类衍生物的种子和原材料。这些他汀类物质后来成为世界上运用最广泛的处方药,拯救了数百万人的生命。

01

第一次绝境

远藤开始在日本筛查真菌后不久,美国也重启了几年前曾以极大热情推动的降低胆固醇的实验。评估降低胆固醇的药物实验甚至比饮食实验更糟糕。由于正常的细胞代谢需要胆固醇,因此久负盛名的科学评论作者会引用这一生物常识来解释失败。任何降低胆固醇的药物都具有一定的风险,因为它会影响正常的细胞功能。学术界对此失去了兴趣,同时大部分公司也放弃了该研究。远藤在那时的一个会议中展示了美伐他汀的效果。但那时,利用药物降低胆固醇的想法已经被共识压垮,几乎没有人去听他的报告。他沮丧地结束了会议。

02

第二次绝境

远藤在三共集团的小团队也面临着管理层和同事们的强烈质疑。令远藤惊讶的是,并没有人要求他辞职。他先前积攒的好人缘和一位宽容的上司,在那个时刻保护了他。
 
美伐他汀很快就到了研发的关键阶段:在活体动物身上进行实验。通常用来做实验的首选动物是啮齿类动物。带着激动的心情,该团队将药物喂给了老鼠,但是并没有看到效果。老鼠体内的胆固醇没有降低。在发明药物的过程中,标准动物研究的失败通常会导致整个项目的失败。远藤多年后回忆说,由于这一失败的结果,他们没有希望说服三共集团的生物学家继续评估这个药物。
03

第三次绝境

远藤向公司提出请求并有了更多的时间来弄清楚为什么他的药物没有起作用。在实验室附近的一间酒吧里,他遇到了一个不同部门的同事诺里斯·凯塔诺,他在用鸡做实验。喝了几杯酒之后,诺里斯·凯塔诺向他透露,当他的研究项目在一个月后结束的时候,他的鸡会被做成一顿美味的烤鸡肉串。远藤突然想到,母鸡体内的胆固醇含量可能也很高,因为鸡蛋中含有很高的胆固醇。更高的初始胆固醇水平可以使他的药物效果更容易被发现。所以远藤说服了诺里斯·凯塔诺,暂时抑制一下他的食欲,并开始在一些实验用的母鸡身上测试美伐他汀。
 
实验结果非常理想,美伐他汀使母鸡体内的胆固醇含量降低了近一半,甘油三酯含量也降低了更多,并且没有任何不良反应。很久以后,科学家们了解到,由于老鼠的血液中含有大量高密度脂蛋白(“好的胆固醇”),而可能导致心脏衰竭的低密度胆固醇(“坏的胆固醇”)的含量非常低。这就说明用老鼠来测试美伐他汀是非常错误的选择,美伐他汀只能降低低密度胆固醇。鸡和人一样都含有这两种胆固醇。
 
大约有1/500 的人在出生时就带有某种蛋白质缺陷基因,这种蛋白质的作用是将低密度胆固醇从血液中吸出来。缺乏具有这种能力的蛋白质将导致血液中胆固醇含量升至正常水平的两倍。患者通常会在30 多岁的时候心脏病发作。百万分之一的人会从父母那里继承有缺陷的基因,一出生时就患有高胆固醇血症,得克萨斯大学达拉斯分校的两位科学家:迈克尔·布朗和约瑟夫·戈德斯决定共同努力寻找解决办法。他们也很快意识到美伐他汀对高胆固醇血症患者的重要性。
 
远藤同意用他的药物进行人体实验。而这次实验成功了,美伐他汀最终引起了全世界的关注。远藤很高兴,有医生能在保证药物项目安全性的前提下用自己的研究成果来进行临床试验,监管部门也批准了该项目。在获得了足够的公司分红之后,远藤从三共集团退休了,在东京的一个大学做研究和教学工作。

全世界对美伐他汀都有很高的热情,但是,热情是短暂的。在意大利研讨会结束后3 个月,三共集团进行了一项安全研究,结果直接将美伐他汀打击出局。高剂量的美伐他汀似乎会使狗罹患癌症。三共集团已经赚了足够多的钱,于是停止了实验和对美伐他汀的继续研究。关于癌症副作用的传言很快传播开来,其他的公司和研究机构也终止了它们关于他汀类药物的研究。虽然远藤怀疑狗的实验存在疑点,但也只能眼睁睁地看着自己的项目走向崩溃。

04

洛伐他汀问世

得克萨斯大学的布朗和戈德斯坦对此也持怀疑态度。他们很快证明,对狗使用的超高剂量他汀类药物可能会导致看起来像癌症的症状,但不是癌症:这是误报。

洛伐他汀

早年间,制药巨头默克公司也开始筛选真菌,该公司还发现了一种与远藤发现的酶一样的抑制剂,并且发现它在降低胆固醇方面具有良好的效果。默克公司接受了布朗和戈德斯的意见并开始了新的安全研究,结果非常好,1987 年2 月,美国食品和药物管理局顾问小组一致建议批准第一种他汀类药物生产,即默克公司的洛伐他汀。
 
他汀类药物被确立为20 世纪最伟大的医学突破之一。他汀类药物可以减少人们的心脏病发病率和中风率,延长存活期,不仅适用于心脏病(二级预防)幸存者,也适用于从未经历过心脏病发作的高风险患者(一级预防)。在美国,他汀类药物每年可预防大约50 万次心脏病发作和中风。《新英格兰医学期刊》最近的一篇文章写道:“很少有药物能对健康结果产生如此巨大的影响。”
 
洛伐他汀及其后续的辛伐他汀也成为默克公司历史上最成功的药物。默克公司他汀类药物特许经营的累计销售额已超过900 亿美元。所有他汀类药物的累计销售额已超过3000 亿美元。
 
1985 年,由于在胆固醇研究方面所做的贡献,布朗和戈德斯坦共同获得了诺贝尔奖。而远藤的贡献却只被少数心脏病专家了解。2008 年,他获得了著名的拉斯克医学奖,以奖励他在发现他汀类药物方面所做的贡献。布朗和戈德斯坦最近的一篇历史回顾中也提到,“远藤是降低胆固醇的‘青霉素’的发现者”,并得出结论,“数百万人的生命因他汀类药物的治疗而得以延续,这归功于远藤在三共集团探索真菌时所得到的提取物”。

05

曲折的探索之路是常态而非个例

远藤的旅程从开始到最终通过验证,获得美国食品和药物管理局批准,历时16 年。
 
远藤所进行的老鼠实验的负面结果是虚假的失败——这个结果被错误地归因于奇思狂想,但实际上是测试中的一个缺陷。因为远藤,三共集团将这次失败当作挫折,继续进行研究。最后赢得了比赛。因为远藤,三共集团成为第一个发现他汀类药物的公司和第一个获得他汀类药物专利的公司,也是第一个在人体内检测他汀类药物的公司,还是第一个看到患者因他汀类药物而受益的公司。
 
但是在远藤离开之后,在遇到下一次虚假的失败时,它也放弃了:在狗身上的实验得到的也是虚假的结果。该公司将其3000 亿美元的份额交给了默克公司。
 
在科学研究中,充满了这种“虚假的失败”,背后的原因包括很多:资金减少、竞争对手获胜、市场变化、关键人物离开。但是,失败是常见的。关键是,如何区分假失败与真失败。研究失败的技巧和能力不仅能区分优秀的科学家与伟大的科学家,而且能区分优秀的商人与伟大的商人。
 
远藤离开三共集团后,该公司的他汀类药物计划就被搁浅并最终崩溃。忙着为自己的项目争取预算,公司里还会有谁去负责调查和应对虚假的失败呢?然而,脆弱的项目需要强有力的捍卫者。
 
继洛伐他汀后,默克公司接着研制出了世界上第一个治疗河盲症的药物,并将这种药物免费捐赠给非洲和拉丁美洲的许多国家。但在接下来的10年里,默克公司几乎错过了药物研制领域的每一个重大突破。它不仅忽视了基因工程,而且忽视了治疗癌症和自身免疫系统疾病,以及精神疾病的药物——这是20 世纪90 年代和21 世纪初医疗行业取得突破的三大重点领域。
 
如今,许多最优秀的生物技术公司和制药公司已经学会了将发明者和捍卫者分开。
 
数百家生物技术公司是生物医学界奇思狂想的摇篮,孕育奇思狂想,能够通过失败和拒绝来使脆弱的奇思狂想获得生存机会。经验丰富的企业家都知道,现在很多想法和技术被认为是变革性的,但与它们最终的产品相比几乎没有任何相似之处。它们是由那些从未想象过它们最终会拥有什么样的市场的成功者所培育的。
 
快速发展的市场中的早期项目就像龙卷风中的一片叶子。你很难猜到那片叶子最后会落在哪里。


本文节选自《相变》,LOONSHOTS,2019年该书被《华盛顿邮报》《新闻周刊》评为年度书籍


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