刚刚,全球沸腾!人类宣布:癌症不再是不治之症

百家 作者:互联网思想 2017-09-01 12:58:39

来源:微信号(value-line)综合美康顾诚、环球科学ScientificAmerican、盛诺一家、第一财经、澎湃新闻、财经


当医生看到比尔·路德维格(Bill Ludwig)的骨髓活检报告时,他们认为发生了错误,并重新进行了测试。但结果还是一样的:他的致命性白血病已经被从未用于人类的实验性疗法消灭了。

“我们原本只希望能有一点改善”,这位72岁的新泽西州退休狱警回忆说。他已经与这场疾病斗争了十年。2010年,在得知这个好消息时,他和自己的肿瘤医生第一感觉是结果错了:“没有人认为我们能治愈癌症。”


8月31日凌晨,美国食品药品监督管理局(FDA)批准诺华的CAR-T疗法Kymriah (tisagenlecleucel)上市,用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL),一次治疗的定价为47.5万美元。这是FDA批准的首款基因治疗药物,近些年来广受关注的CAR-T疗法也终于走向市场。

7月12日,美国FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)以10:0的投票结果一致推荐批准诺华公司的CAR-T疗法CTL019的生物制剂许可申请(BLA)。预计FDA将于2017年10月3日作出最终决定。而FDA正式批准诺华CAR-T疗法的这一决定比预定的时间提前了1个月!


现任美国FDA局长Scott Gottlieb博士说道:“我们正在向一个新的医疗创新时代迈进,通过重编病人自身的细胞来攻击致命的癌细胞。基因和细胞疗法等创新科技具有变革医学的潜力,也能让我们在棘手疾病的治疗上迎来转折点,让我们有望治疗,甚至是治愈这些疾病。”




CAR-T疗法有多有效?


Kymriah的获批是基于一项多中心临床试验,试验对63名难治或复发的B细胞急性淋巴细胞白血病儿童及年轻患者进行了疗效评估,结果显示,在治疗的三个月内,有52人病情得到完全缓解,总体缓解率高达83%。由于微小残留病灶意味疾病有可能复发,研究人员也进行了相关检测,结果在这些缓解的患者中无一人检测到微小残留病灶。


最早接受CAR-T治疗的一批人中,有30位白血病病人,他们不是普通的白血病病人,他们已经历了各种可能的治疗方法,包括化疗,靶向治疗,其中15位甚至进行了骨髓移植,但是不幸的都失败了。通常情况下,他们的生存时间不可能超过半年。按中国的说法,死马当活马医,他们成了第一个吃CAR-T这个螃蟹的人。


结果这批吃螃蟹的人震惊了世界:27位病人的癌细胞治疗后完全消失!20位病人在半年以后复查,仍然没有发现任何癌细胞!


2012年,六岁的艾米丽·怀特海德(Emily Whitehead)在生命垂危之际,成为全球第一位接受试验性CAR-T疗法的儿童患者。像比尔一样,她也出现癌症完全消失的情况。


12岁的艾米丽在家里后院捕捉萤火虫。2012年,她是全球第一个接受实验性细胞疗法的儿童(图片来源:华盛顿邮报)






究竟什么是CAR-T疗法?



几十年来,肿瘤免疫学家一直试图利用人体自身的免疫系统来治疗癌症。然而,在早期研究中,大多数调动人体内部的潜能来抗击癌症的尝试,结果都令人失望。失败的原因是研究人员没有大幅提升免疫系统中的主力军——一种名为T细胞的关键免疫细胞的作战能力。而只有提高T细胞识别和攻击肿瘤细胞的能力,免疫系统才有可能在抗癌战役中取胜,否则,无益于要求免疫细胞乘着纸飞机,拿着气枪去战斗。



CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy),即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,是一种新型的细胞疗法。


它是在T细胞上嵌入了一种嵌合抗原受体(CAR),该受体能够在识别肿瘤细胞表面抗原的同时激活T细胞杀死肿瘤细胞。说白了,T细胞就好比是一支“普通军队”,CAR-T细胞则是一支拥有了“GPS导航”的“特种部队”,能够精准定位到“敌军”肿瘤细胞的位置并将其歼灭





目前并非万能


虽然Car-t的前景如此美妙,但至少目前,其还不是万能的。


数据显示:现在依旧有22%的患者不能得到成功治疗,其中有人还在化疗中挣扎,有人已经去世,这是因为癌细胞本身还是具有个体差异的,这也直接导致了这项技术难以大规模工业化制备。


CAR-T细胞治疗确实是有效果的,只不过是针对特定的肿瘤,主要就是血液肿瘤,比如一些白血病和骨髓瘤等。而对于肝癌和肺癌等实体肿瘤,目前并没有明确的临床数据和案例证明CAR-T细胞治疗有效。所以,广大患者要擦亮眼睛,CAR-T是一个很好的治疗技术,但是使用范围是很有限的,防止被一些别有用心的人忽悠。


据中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会主任委员、解放军总医院生命科学院分子免疫学研究室主任韩为东介绍,尽管Kymriah展现出了惊人的疗效,但其规模生产的稳定性、长期的毒性,以及市场的认可程度等尚需时间检验,还有相当长的一段路要走。CAR-T作为前沿技术,目前还不是肿瘤治疗的首选方案,而是推荐应用在传统治疗手段已经无计可施的重症病例上。


2016年5月,21岁的癌症患者魏则西在武警北京总队第二医院(武警二院)接受生物免疫疗法治疗后,医治无效死亡。事件引发了广泛、多视角的争论与交锋。单从技术迭代的角度看,CAR-T疗法属于免疫细胞疗法的第四代技术;武警二院所采用的CIK-DC疗法属于免疫细胞疗法的第二、三代疗法,美国也曾开展过临床研究,可惜没有大规模临床试验证明其有效,美国已鲜有开展相关的研究。


在中国,有一批机构在缺少大规模、正规的临床试验的情况下,直接开始推广已经过时的免疫疗法,并收取高额费用。


我们不能不提高警惕。


细胞免疫治疗设备或迎风口


根据美国国家卫生研究院下属网站Clinicaltrials.gov的统计,目前全球范围内的CAR-T技术临床在研案例共有123例,集中在美国和中国,分别为67例和47例。


有关CAR-T的临床试验数量,美国去年增长了25%,而中国的增长率则达到了70%


目前,只有包括美国通用电气公司(GE)等为数不多的工业厂家涉足CAR-T治疗的相关工业化设备制造。以朱诺为例,其首席财务官(CFO)哈尔(Steve Harr)对第一财经记者表示,目前朱诺在技术和设备投资的成本花费上的水平几乎对等,但在今后5~10年,他们一定会将更多资金用在设备和仪器的布局上。



CAR-T是为数不多的中国不落后于西方国家的药品研发领域,我国已经将肿瘤免疫治疗、CAR-T细胞治疗等新型诊疗服务纳入“十三五”发展规划中,中国方面对CAR-T的研究势头迅猛,国家药审中心首席科学家何如意曾表示,现在国内有几十家企业都在此类研发。除了大手笔引进Kite制药CAR-T产品中国市场开发权利的复星医药外,国内其他在CAR-T疗法布局的公司还包括西比曼、博生吉、安科生物、恒瑞医药、中源协和……等。如今诺华CTL-019获得FDA批准上市无疑增加了这些公司的信心。临床试验数据网站Clinicaltrials.gov显示,中国登记的CAR-T相关临床研究数量仅次于美国,截至2017年3月30日,全球注册的关于CAR-T的临床试验有310项,其中中国研究者贡献89项:2015年共有15项,2016年注册49项,2017年前三个月新增10项。


在《环球科学》2017年4月刊的《CAR-T疗法终结癌症?》一文中,3位宾夕法尼亚大学的医学专家为我们带来精彩讲解:


撰文 | 小艾弗里 · 波西(Avery Posey,Jr.) 
       卡尔 · 朱恩(Carl June)
       布鲁斯 · 莱文(Bruce Levine)
翻译 | 杨小鲁 

几十年来,肿瘤免疫学家一直试图利用人体自身的免疫系统来治疗癌症。然而,在早期研究中,大多数调动人体内部的潜能来抗击癌症的尝试,结果都令人失望。失败的原因是研究人员没有大幅提升免疫系统中的主力军——一种名为T细胞的关键免疫细胞的作战能力。而只有提高T细胞识别和攻击肿瘤细胞的能力,免疫系统才有可能在抗癌战役中取胜,否则,无益于要求免疫细胞乘着纸飞机,拿着气枪去战斗。
科学家第一次发现大幅提升T细胞大军战斗力有助抗击癌症,是20世纪80年代。当时,研究人员想从患者身上提取T细胞,在实验室培养扩增,然后再输回病人体内,增强患者免疫系统的抗癌能力。这种方法虽然对一些病人有效,但效果持续时间往往不长:注入病人体内的T细胞会越来越少,不久就消失殆尽。
为了解决这个问题,多个研究团队开始从不同的角度进行攻关。其中,我们和同事提出的一种解决方案,现在已经在临床试验中被广泛应用。20世纪90年代中期,我们中的两个人(朱恩和莱文)正在研发针对HIV的新疗法,我们用的也是从病人体内提取T细胞的方法,但做了一些改进,使得增殖后的T细胞不仅数量更多、战斗力更强,而且存活时间也更长。大约十年前,一种用基因工程改造T细胞的新技术诞生,用这种方法得到的T细胞,不仅可以快速定位某些肿瘤细胞(比如白血病细胞或淋巴瘤细胞,这两种细胞都是白细胞病变产生的),还能发起实时攻击。
这种经过基因工程改造的T细胞被称为CAR-T细胞(chimeric antigen receptor T cell,嵌合抗原受体T细胞)。过去几年,已经有数十项研究对这种免疫细胞进行了测试,将近1000名晚期白血病或淋巴瘤患者参与了临床试验。在此过程中,一半甚至更多患者的寿命超过了预期寿命(具体情况因患者的病情不同而有所不同),还有几百名患者体内甚至完全检测不到肿瘤细胞的痕迹了。
单独使用CAR-T疗法或与其他疗法联合使用,将成为某些血液肿瘤的长效疗法,这一观点正逐渐成为肿瘤研究人员的一种共识。科学家下一步要解决的问题是,确认CAR-T疗法对其他类型的肿瘤是否有效,以及更好地控制有可能导致病人死亡的严重副作用。回顾CAR-T疗法20余年的发展史,令人振奋,在冲破一个又一个障碍后,我们终于取得了今天的成功。
增强T细胞的杀伤力
最开始接触CAR-T细胞,我们遇到的第一个任务就是,搞清楚怎样才能增强患者T细胞的杀伤力,这个问题看似简单,但对当时的我们来说,却是一个不小的挑战。正常情况下,只有收到来自另一种免疫细胞——树突状细胞(目前所知的功能最强的抗原呈递细胞)的信号时,T细胞才会激活。激活后的T细胞会进入战斗模式:分裂并产生更多的T细胞(这些T细胞能识别携带同种抗原的肿瘤细胞),并释放出一种名为细胞因子的化学物质,进一步激活人体的免疫系统。几天后,T细胞会渐渐平静下来,身体和免疫系统也会回归正常状态。
20世纪90年代中期,朱恩和莱文希望在实验室模拟T细胞激活的过程,得到加强版T细胞,以对抗HIV。我们从患者身上提取一些T细胞,通过体外激活,使它们快速增殖,然后再注回患者体内。我们希望这些T细胞能提高患者免疫系统的战斗力,从而消灭HIV和其他容易感染艾滋病患者(进入HIV感染最后阶段的病毒携带者被称为艾滋病患者)的病原体。 
首先,我们需要找到在体外激活T细胞的办法。理论上,我们可以用患者的树突状细胞来激活T细胞,但不同病人的树突状细胞在数量和质量上差异很大,尤其是在患有艾滋病或癌症的人群中。为了解决这个问题,我们决定开发树突状细胞的人工替代品。最终,我们选择了微型磁珠,这种磁珠表面覆盖着两种蛋白,不仅能模拟树突状细胞的功能,而且更高效。
我们从患者血液中提取T细胞,然后用微型磁珠给它们“充电”。5至10天后,每位患者的T细胞都增殖了100倍以上。现在,这种用微型磁珠激活T细胞的方法,已经被研究人员广泛用在多项研究和临床试验中。 
重新设计T细胞
在抗癌战役中,免疫系统有两个不利条件。一是免疫系统不会攻击自身组织,而肿瘤细胞并非外来之物,是正常细胞癌变产生的,所以免疫细胞很难区分肿瘤细胞和正常细胞。二是即使被发现,许多肿瘤细胞也会使用一些伎俩,阻止免疫细胞向它们开火。肿瘤细胞非常狡猾,已经学会逃脱免疫细胞的追捕,并干扰免疫细胞的进攻。
为避免误伤正常组织,免疫系统演化出了一套保护机制,只有确认癌细胞表面存在两种分子时,T细胞才会开火。第一种是MHC(majoy histocompatibility complex,主要组织相容性复合体)分子,一种大的蛋白络合物,主要功能是绑定由病原体衍生的肽链(即抗原,也就是树突状细胞“呈递”给T细胞的靶标)。另一种是向T细胞发送信号,告诉T细胞开始攻击的共刺激配体(co-stimulatory ligand)。如果没有同时检测到这两种分子,T细胞就会放行。因此,癌细胞至少有两种可以骗过免疫细胞,逃避免疫攻击的伎俩:停止在细胞表面表达MHC分子,或表达另一种能向T细胞发送停火信号的共刺激配体。

可见,树突状细胞“呈递”给T细胞的抗原,并不能帮助T细胞找到所有肿瘤细胞。能不能对T细胞进行基因改造,让研究人员自己为T细胞选择目标抗原呢?比如,选择那些在癌细胞表面大量表达,而不一定是MHC呈递的肽链,这样一来会不会更高效?还有,如果T细胞不需要共刺激配体下达指令,而是检测到抗原就径直开火,战斗力会不会大增?CAR-T技术的出现,给研究人员带来了希望,借助新技术,上述两个设想都可以实现。
从理论上说,解决方案是为T细胞导入一种基因,该基因可编码一种名为嵌合抗原受体(CAR)的蛋白,顾名思义,嵌合抗原受体蛋白可以同时完成两个任务:一是检查肿瘤细胞中是否存在与嵌合抗体匹配的抗原,二是不需要共刺激配体信号激活T细胞,直接向肿瘤细胞开火。也就是说,嵌合抗原受体蛋白包含两种蛋白,一种是名为抗体(通常针对细菌和病毒)的蛋白,另一种是能激活T细胞的蛋白。在设计中,我们会让抗体部分伸出T细胞表面,以结合相应的肿瘤抗原;另一部分则深入细胞膜,一旦检测到肿瘤抗原,就会发出信号,激活T细胞。
肿瘤靶向疗法,即让药物瞄准特定的肿瘤抗原来对抗恶性肿瘤的方法,并不是新近才提出的。20世纪90年代,医生就开始使用单克隆抗体来治疗肿瘤,抗体会作用于仅存在于肿瘤表面的特异蛋白。但可惜的是,抗体在体内的存活时间一般不会超过几个星期。通过基因工程将抗体嵌入T细胞,抗体的寿命将变得与T细胞一样,可以存活数年。
怎样给T细胞装上嵌合抗原受体(即CAR),是另一个挑战。我们决定利用艾滋病毒。众所周知,艾滋病毒极易感染T细胞,我们先删除艾滋病毒中会对人体造成危害的那部分基因,然后用可编码嵌合抗原受体的基因替换它们。接着,我们从患者体内提取T细胞,使它们感染灭活的艾滋病毒。就像特洛伊木马一样,改装后的艾滋病毒将我们需要的基因递送给了T细胞;T细胞根据递送基因的信息,生成嵌合抗原受体,并将其装配到细胞表面。使用这种技术或其他技术,几个不同的研究组(包括我们自己)已经成功合成了CAR-T细胞,只需识别肿瘤细胞表面的一个蛋白(不需要MHC分子或共刺激配体),CAR-T细胞就可以展开攻击。而且,研究人员可以选择让T细胞攻击哪种抗原,甚至是多种抗原,“量身定做”CAR-T细胞。
在20世纪90年代中期和本世纪初期,我们和其他研究人员共同努力,已经可以从HIV携带者身上提取T细胞,然后将其转化为CAR-T细胞,并进行了临床试验。我们会继续改进CAR-T技术,并希望在未来几年,开发出更先进的艾滋病疗法。
目前,有几组癌症患者正在试用CAR-T细胞。用微型磁珠激活T细胞,用CAR-T技术重新设计T细胞,用灭活的HIV作为特洛伊木马将编码CAR的基因递送给T细胞,我们希望这些技术可以完美地应用于临床,最大限度地提高T细胞的作战力。
通过临床试验,我们很快发现,CAR-T细胞是多么强大。 
治疗非实体瘤
现在我们有了足够壮大的T细胞大军,还将每个T细胞改装成了可以精准打击目标的导弹。当然,攻击目标最好是肿瘤细胞上有,正常细胞上没有的抗原,这样CAR-T就不会误伤到正常细胞。但符合这个条件的抗原并不容易找,因为所有癌细胞都是正常细胞癌变产生的,所以肿瘤细胞和正常细胞上的抗原几乎完全相同。如果CAR-T攻击的目标是肿瘤细胞和正常细胞上都有的抗原,那健康组织和肿瘤将一起受到重创。
但有一个例外,可以帮助我们破解这个难题。某些白血病和淋巴瘤是由B细胞病变产生的。虽然B细胞是我们体内抗体的源头,但没有B细胞,人也可以存活,只要定期注射人工抗体。B细胞及癌变产生的白血病和淋巴瘤细胞,都携带名为CD19的表面蛋白。由于CD19在其他任何健康组织中都不存在,我们和其他研究人员都认为,CD19非常适合作为CAR-T细胞的攻击目标。
我们先在小鼠中测试了这个想法。然后,在2010年初,我们开始了针对CD19的CAR-T细胞疗法的临床试验。最初的3名患者都是患有晚期慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的成年人,其他疗法对他们已经没有效果。
第一个接受治疗的患者是威廉·路德维希(William Ludwig),一名退休的狱警。10年前他就知道自己患了癌症,治疗前他身体各处的白血病细胞总重量已经超过5磅(约2.27千克)。2010年8月,医护人员向他体内注入了10亿个由他自己的细胞改造而成的CAR-T细胞。10天后,他出现了发烧、低血压、呼吸困难等症状,这些都是治疗导致的严重副作用,随后他住进了重症监护室。我们后来了解到,超常量的T细胞被同时激活,会让免疫系统释放大量的细胞因子——这种名为细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome)的严重副作用,很可能危及病人生命。
幸运的是,路德维希挺过来了,一个月后,医生在他的身体里没有发现任何白血病B细胞存在的迹象。这太令人感到意外了,临床医生又进行了一次活检,结果再次证实他体内已经没有白血病细胞。随后,我们治疗了另外两个病人,他们的治疗效果也非常好。现在,6年多过去了,路德维希和其他一个病人仍然活着,体内依旧没有白血病细胞。进一步的测试显示,病人血液和骨髓(有造血功能)中的CAR-T细胞变多了。最终,注入这3个患者中的每一个CAR-T细胞(或其子细胞),都杀死了1000至93 000个肿瘤细胞。几个月后,我们在实验室将病人血液中的CAR-T细胞分离出来时,它们仍然能杀死携带CD19分子的白血病细胞。实际上,这些“哨兵”已经成为一种“活的药物”,它们将在很长一段时间里继续在身体里巡逻,避免肿瘤复发。 
CAR-T疗法的潜力
初步临床试验结果令人鼓舞,但我们却没有后续试验的经费,不能开展更大规模的试验。美国联邦研究机构科研经费审查小组认为,我们的治疗太冒险,不愿进一步资助。尽管如此,我们还是向专业期刊提交了两篇介绍前3名患者治疗情况的论文。论文很快被接受,并于2011年8月分别发表在《新英格兰医学》和《科学·转化医学》杂志上。随后,媒体进行了广泛报道,生物科技初创企业和一些老牌医药企业纷纷向我们伸出橄榄枝,主动联系我们所在的大学,希望获得这项技术的授权。
最终,我们的一个研究项目获得批准,得到了资金支持。2012年,我们开始了另一项临床试验,这次针对的病人是儿童。为了更好地开展研究,并在未来将疗法提交美国食品及药品管理局进行商业审批时,能有足够的资金,宾夕法尼亚大学决定和诺华公司(Novartis)开展合作。我们的合作掀起了一股CAR-T技术转让和投资的热潮,世界各地的许多医学中心都纷纷成立生物技术公司,试图开发新的CAR-T细胞。我们最新的、针对儿童病人的临床试验显示,病童12个月后的总体生存率为62%,而使用传统治疗方案,病童同期总体生存率仅不到10%。
在过去几年中,纪念斯隆凯特林癌症中心、西雅图儿童医院、弗雷德·哈钦森癌症研究中心与朱诺医疗公司(Juno Therapeutics)的联合研究团队,美国癌症研究所与凯德药业公司(Kite Pharma)的研究团队等,都报道了许多晚期白血病和淋巴瘤病例,治疗效果都非常好。我们的研究中心已经用CAR-T疗法治疗了300名B细胞癌变患者。约一半的晚期慢性淋巴细胞性白血病患者的病情有明显改善(基于病人体内白血病细胞减少等指标来判断),约90%的急性淋巴细胞性白血病儿童的病情得到完全改善, 治疗仅一个月,病童体内就找不到癌细胞存在的迹象。
为什么CAR-T疗法不能治愈所有携带CD19恶性肿瘤的病人,我们还没有找到答案。一些病人中,肿瘤复发似乎是因为输注的CAR-T在患者体内没有增殖,或是因为白血病细胞演化出了不再产生CD19分子的特性,因此CAR-T奈何不了它们。即使如此,CAR-T疗法在攻克恶性肿瘤方面取得的成绩也是前所未有的。今年,预计有两家研发CAR-T疗法的公司将向美国食品及药品管理局提交上市申请:一家是诺华公司,希望将CAR-T疗法用于儿童急性淋巴细胞性白血病,然后较晚时用于淋巴瘤;另一家是凯德药业公司, 希望将CAR-T疗法用于一种淋巴瘤。
当然,CAR-T疗法还有许多需要改进的地方。作为研究人员,我们仍在寻找更好的方法,以减少甚至避免严重副作用发生。虽然患者死于严重副作用的情况非常罕见,但确实有一些急性淋巴细胞性白血病患者在治疗时死亡,部分原因可能是这些患者本身健康状况不佳,以及不同的研究机构设计的CAR-T细胞之间存在差异。
现在,我们还处于CAR-T疗法发展的初级阶段。当务之急是扩大CAR-T疗法的适用范围,让更多的B细胞癌变患者和其他肿瘤患者受益。并继续通过临床试验,检验一些最新的理论和技术,不断完善CAR-T疗法。如果要用CAR-T疗法治疗B细胞恶性肿瘤以外的肿瘤,研究人员需要先找到合适的抗原(这些抗原应在肿瘤细胞上大量存在,但在健康组织中不存在),并设计出针对它们的CAR-T细胞。例如,我们中的一位(波西)就正在开发一种适用于乳腺癌和胰腺癌的CAR-T细胞。白血病和淋巴瘤属于非实体瘤,癌细胞在血液中流动,比较容易被CAR-T细胞识别,与它们相比,乳腺癌和胰腺癌以及其他实体瘤,更擅长逃避免疫系统的追捕和攻击。波西正在设计一种可识别实体瘤细胞的新型CAR-T细胞,它将搜索两种靶标,而不是一种:第一种是仅存在于肿瘤细胞表面、可使肿瘤细胞加速增殖的一种糖分子;第二种是肿瘤细胞和正常细胞共有的一种蛋白质。从理论上说,同时具备这两个靶标的,只有肿瘤细胞,所以这种特定的CAR-T细胞很安全,不会伤及正常组织。
科学的发展不可能是一帆风顺的,实验失败、理论被推翻、各种各样的阻挠,都是科研路上不可避免的绊脚石。经过长时间的探索,现在,我们已经在晚期白血病和淋巴瘤病例中看到了治愈癌症的曙光,这让我们更加坚信,CAR-T细胞是一个极有潜力的研究方向,它或许会成为抗癌战役中的一股决定性力量。
(原题为《全球首款CAR-T疗法获批准,它将如何终结白血病?》)




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